2型糖尿病患者由于胰島素分泌不足伴胰島素抵抗，餐后胰島素分泌峰值延遲，胰升糖素不下降，肝糖產(chǎn)生及周圍組織糖利用異常，致餐后高血糖。餐后血糖的急劇增高可引起氧化應激的增多，引起急性毒性反應。持續(xù)的HbA1c升高，糖基化產(chǎn)物沉積于終末器官，引起大血管、微血管并發(fā)癥。目前，有研究證實^[1]餐后高血糖的急性高峰或高位平臺比持續(xù)中等水平的HbA1c具有更大的毒性作用，血糖濃度越高，與組織器官內(nèi)的葡萄糖濃度差越大，對組織的損害越嚴重。DECODE研究^[2]證實餐后2小時血糖是心血管死亡率的獨立高危因素。Pacific and Indian Ocean研究證實^[3]餐后2小時血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高與死亡率無此相關性。Diabetes Intervention Study研究^[4]結果提示只有餐后血糖與心肌梗塞發(fā)病率和死亡率相關，空腹血糖無此相關性。The Rancho-Bernardo Study結果發(fā)現(xiàn)^[5]餐后2小時血糖升高可以使老年患者致命性心血管事件發(fā)生率升高2倍。因此有效控制餐后高血糖在糖尿病治療中顯得尤為重要。

臨床上控制餐后高血糖的非藥物方法有:(1)在飲食總量控制的基礎上少量多餐;(2)進食升糖指數(shù)低的食物，食物中增加植物纖維; (3)運動鍛煉改善胰島素抵抗。

在所有降糖藥物中，目前控制餐后血糖的藥物主要包括非磺脲類促胰島素分泌劑、α-糖苷酶抑制劑、胰島素以及二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)衍生物。

非磺脲類促胰島素分泌劑

非磺脲類促胰島素分泌劑瑞格列奈是第一個上市的此類藥物，能特異性地影響早期胰島素釋放，這類藥物和胰島β細胞結合的作用位點和動力學與磺脲類不同，雖然結果均抑制鉀通道而引起胰島素分泌釋放，但這些藥物僅影響早期的胰島素，因為這一原因及其半衰期短，故必須于臨餐前服用方能發(fā)揮快速而短時的促胰島素分泌作用。根據(jù)HbA1C水平所反應的療效，研究提示瑞格列奈治療2型糖尿病至少與格列本脲和格列吡嗪療效相當。 與大多數(shù)磺脲類藥物相比，瑞格列奈較少引起體重增加和低血糖，可作為單獨應用，也可與二甲雙胍、噻唑二酮類藥物及胰島素聯(lián)用。由于瑞格列奈主要在肝臟代謝，所以特別適合老齡及腎病患者^[6]。

α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑是目前廣泛應用的一類對餐后血糖特別有效的口服降糖藥，臨床常用的有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，三者的降糖作用無明顯差別。α-糖苷酶抑制劑主要通過選擇性抑制小腸刷狀緣中的葡萄糖苷酶，延緩糖類的消化，減慢其吸收，從而降低餐后的血糖升高，同時降低餐后高胰島素血癥，減輕餐后甘油三酯的升高，減少血糖波動，如果飲食中碳水化合物的熱能占50%以上，則降糖效果更為明顯。阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用與大分子多糖的消化過程；已有研究^[7]證實阿卡波糖還可增加胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，使B細胞分泌胰島素的輕微缺陷得到恢復，但此作用是否有助于降低餐后高血糖尚不明確。伏格列波糖和米格列醇選擇性地抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶），是雙糖分解為單糖的過程受阻。由于這種抑制作用是可逆的（α-糖苷酶抑制劑與α-糖苷酶結合數(shù)小時后又自行解離），所以碳水化合物向葡萄糖的轉化僅僅是推遲，而不是完全阻斷。α-糖苷酶抑制劑主要適用于口服降糖藥治療后或單純飲食治療后以餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者，尤其是肥胖者及老年人。對于空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其他口服降糖藥或胰島素合用。該藥能降低糖耐量損害患者向糖尿病轉化的風險，故可用于對其的干預治療。單獨應用AGI不會引起低血糖，其不良反應為腹脹、腹痛與腹瀉，部分患者不能耐受。該類藥物在腸道吸收甚微，故幾乎無全身毒性不良反應。但對嚴重肝、腎功能不全者仍慎用，不宜用于有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂患者。

Hanefeld等^[4]有一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖可以顯著地減少心血管事件的風險，阿卡波糖主要是在小腸的上端延緩雙糖和多糖分解為葡萄糖，從而特異性地降低餐后血糖的水平。在所有的七項至少持續(xù)一年以上的研究中，阿卡波糖治療組和對照組相比，餐后2小時血糖的水平有顯著下降。阿卡波糖的治療同時伴有心肌梗塞和其他心血管事件風險的顯著減少。這些發(fā)現(xiàn)與STOP-NIDDM研究的結果一致，在該項研究中，阿卡波糖治療可以使得IGT患者心血管疾病和高血壓的風險顯著下降。

短效胰島素和速效胰島素類似物

短效胰島素和速效胰島素類似物餐前注射可提供餐后胰島素降低餐后血糖。由于短效胰島素起效慢，作用時間較長，故易致下一餐前的低血糖危險性增加；而速效胰島素類似物起效快、達峰快，作用時間短，能夠更好地降低餐后血糖峰值，并且發(fā)生低血糖的危險性明顯減少，而其餐前即刻注射的用藥方式也大大提高了患者的依從性。因此在餐前使用速效胰島素類似物是降低餐后血糖的更好選擇^[8]。

速效胰島素類似物:是一種經(jīng)修飾的生物合成人胰島素類似物,除了一個氨基酸被替換外,其他結構與天然人胰島素完全相同。目前有兩種,即賴脯胰島素(商品名優(yōu)泌樂)和門冬胰島素(又商品名諾和銳)。賴脯胰島素是第一個批準用于治療糖尿病的人胰島素類似物，由人胰島素氨基酸B28位脯氨酸與B29位賴氨酸交換位置獲得，具有皮下注射后快速吸收，較高的峰值，作用時間維持較短，能有效模仿生理性的胰島素分泌，降低餐后高血糖。門冬胰島素（諾和銳）是將人胰島素B28為的脯氨酸替換為門冬氨酸。這個結構改變降低了胰島素的生物特性，防止六聚體形成，并且與常規(guī)胰島素相比，可以迅速吸收，從而達到起效快，初始血漿濃度高及作用持續(xù)時間短的效果。因此可在餐前或餐后立即注射有效降低餐后高血糖。以上述及的兩種胰島素類似物的作用時間類似，通常注射后40-50分鐘達到血漿峰濃度，作用持續(xù)時間為2-4小時，且均可于進餐前，甚至進餐開始5分鐘后注射，其對血糖的控制效果至少類似（通常優(yōu)于）常規(guī)胰島素，并且發(fā)生低血糖的危險性明顯低于常規(guī)胰島素。

綜上所述，速效胰島素類似物與常規(guī)人胰島素相比有以下優(yōu)點:①進餐前即刻注射速效胰島素類似物控制餐后血糖波動的效果優(yōu)于餐前30分鐘注射常規(guī)人胰島素;②速效胰島素類似物在注射部位的吸收比較穩(wěn)定,個體內(nèi)和個體間的變化較小;③作用時間均不超過4小時,故發(fā)生夜間低血糖的危險性較低。④除餐前注射用藥,也可用做餐后注射,適用于在日常生活中需要更大靈活度的患者,或在進餐時應用胰島素有困難的患者。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)衍生物

GLP-1是腸道分泌的腸促胰島素，具有刺激胰島素分泌、促進B細胞再生、抑制B細胞凋亡、抑制胰高血糖素的分泌、延緩胃排空和增加飽食感的作用。Ⅱ型糖尿病患者體內(nèi)GLP-1分泌減少。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)衍生物可通過刺激餐后胰島素分泌、抑制胰高血糖素的分泌、延緩胃排空降低餐后血糖及HbA1c餐后血糖的降低從治療第一天一直持續(xù)到超過3年。最常見的不良反應為輕到中度的胃腸道反應，在治療初期最為常見,其胰島素分泌是葡萄糖依賴性因而低血糖發(fā)生率低^[9]。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑

DPP-4抑制劑通過抑制DPP－4（負責降解GLP1的酶）的活性來維持體內(nèi)GLP1水平。其刺激胰島素依賴性胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放，延緩胃排空，增加飽腹感。目前，磷酸西他列汀是第一個上市的DPP-4抑制劑。DPP-4抑制劑能通過GLP-1刺激胰島素分泌而降低餐后血糖，這種胰島素分泌是葡萄糖依賴性的，在血糖回調(diào)之后GLP-1本身也降低，因此低血糖風險小。該藥不會有服藥后體重增加的擔心，患者更容易接受^[10]。

二肽酶-4（DPP-4）抑制劑和胰高血糖素樣肽（GLP-1）衍生物是近年來研發(fā)的較新的控制餐后血糖的藥物，但這類藥物的有效性和安全性尚待更多臨床試驗來評價。
其他口服降糖藥物

其他口服降糖藥物既可降空腹血糖也可降低餐后血糖。二甲雙胍主要通過抑制肝糖原的輸出降低空腹血糖，但也有降低餐后血糖的作用。噻唑烷二酮類藥物為胰島素增敏劑，可通過改善外周組織對胰島素的利用降低餐后血糖?；请孱悓Σ秃笱堑慕档妥饔脧娪诙纂p胍和噻唑烷二酮類藥物，因為它可直接刺激胰島素分泌降低餐后血糖。但是大部分磺脲類藥物尤其是老的磺脲類如優(yōu)降糖對胰島素第一時相的刺激作用甚微，選擇性降低餐后血糖作用較弱^[6]。

參考文獻

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